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与乙酰胆碱结合的受体称为胆碱受体，分M－胆碱受体和N－胆碱受体。乙酰胆碱直接作用于M－胆碱受体和N－胆碱受体，分别产生M样作用及N样作用，是胆碱受体激动剂。
氯贝胆碱 Bethanechol Chloride
乙酰胆碱具有十分重要的生理作用，在胃部极易被酸水解，在血液中也极易经化学水解或胆碱酯酶水解。并且乙酰胆碱的作用选择性不高，无临床实用价值。为了寻找性质较稳定，同时具有较高选择性的拟胆碱药物，以乙酰胆碱作为结构改造的先导物。Bethanechol 是人们对乙酰胆碱进行结构改造获得成功的一个例子。乙酰胆碱分子可分为如下3部分，通过对各个部分的结构改造，总结出如下构效关系。
位置1 被乙基或苯基取代活性下降。
位置2 若有甲基取代，N样作用大为减弱，M样作用与乙酰胆碱相似。
位置3 若有甲基取代可阻止胆碱酯酶的作用，延长作用时间，且N样作用大于M样作用。
位置4 带正电荷的氮是活性必须的，氮上以甲基取代为最好，若以氢或大基团如乙基取代则活性降低，若3个乙基则为抗胆碱活性。
对亚乙基桥部分，当改变主链长度时，活性随链长度增加而迅速下降。据此有人提出了“五原子规则”，即在季铵氮原子和乙酰基末端氢原子之间以不超过5个原子的距离（H-C-C-O-C-C-N）,才能获得最大拟胆碱活性。亚乙基桥上的氢原子若被乙基或含碳更多的烷基取代则导致活性下降。若1个甲基取代时，由于空间位阻，在体内不易被胆碱酯酶所破坏，因此作用时间可延长。若甲基取代在β位，则M样作用与乙酰胆碱相同，氮N样作用大大减弱，成为选择性M受体激动剂。
对乙酰氧基部分，当乙酰基位丙酰基或丁酰基等高级同系物取代时，活性下降。这与“五原子规则”时符合的。当乙酰基上的氢原子被芳环或较大分子量的基团取代后，则转变位抗胆碱作用。乙酰胆碱作用时间短和不稳定是由于其分子中酯基的快速水解。于是以相对不易水解得 基团取代乙酰氧基就成为一条合理途径。氨甲酰基由于氮上孤电子对的参与，其羰基碳的亲电性较乙酰胆碱低，因此不易被化学和酶促水解。
综合上述构效关系，让3部分的最佳结构组合起来就得到了Bethanechol Chloride，选择性的作用于M受体，口服有效。
目前对M胆碱受体激动剂的设计和合成研究的焦点集中在开发治疗阿尔茨海默（Alzheimer’s Disease，AD）和其他认知障碍疾病的药物。AD 是老年性痴呆的主要原因。AD患者的认知减退归因于大脑皮层胆碱能神经元的变性，变性是中枢乙酰胆碱的释放明显降低，结果使M1受体处于刺激不足的状态。由于M1受体的活化对学习和记忆非常重要，刺激不足会导致认知减退。因此选择性中枢拟胆碱药目前被认为使较有前途的抗痴呆药物的主要类型之一。虽然迄今还没有正式药物上市，但研究中的大量化合物的疗效已经预示出令人鼓舞的前景。 |
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发表于 2011-5-14 15:16:43
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