合成M胆碱受体拮抗剂

liushe

溴丙胺太林 Propantheline Bromide

　　Propantheline 是从Atropine的结构改造中发展出的合成抗胆碱药之一。Atropine等茄科生物碱类由于药理作用广泛，临床应用中常引起多种不良反应。对Atropine进行结构改造，寻找选择性高，作用强，毒性低及具有新适应症的新型合成抗胆碱药，就成为胆碱能药物的发展方向之一。

　　分析Atropine的结构可以发现，虚线框中的部分位氨基醇酯，与乙酰胆碱很相似，只是醇氧原子与氨基氮原子之间相距3个碳原子，但其构象的空间距离与乙酰胆碱的2个碳的距离相当，托品烷的双环结构对维持活性构象意义重大。因此氨基乙醇酯被认为是“药效基本结构”。Atropine 的酰基部分带有苯基，这是与乙酰胆碱不同的关键所在，显然酰基上的大基团对阻断M受体功能十分重要。根据这一思路，通过基团变换，设计合成了多种季铵类和叔胺类抗胆碱药。这些M受体拮抗剂的化学结构有共同点，可用下式代表他们的基本结构。这一结构与胆碱受体激动剂有相似之处，这是因为M受体拮抗剂与激动剂共同竞争M受体，均通过含氮的正离子部分与受体的负离子位点结合，而分子中其他部分与受体的附加部分结合，则产生拮抗剂与激动剂的区别。

　　Atropine

　　下面对M受体拮抗剂的构效关系加以讨论。

　　1．在M受体上乙酰胆碱结合位点周围是一个疏水区，拮抗剂上相应与此的R1和R2部分的较大基团，通过疏水性力或范德华力与M受体疏水区结合，阻碍乙酰胆碱与受体的接近和结合。当R1和R2为碳环或杂环时可产生强烈的拮抗活性，尤其2个环不一样时活性更好，如格隆溴铵和奥芬溴铵，R1和R2分别为苯环、环戊基和苯环、环己基。两药均用于胃及十二指肠溃疡、慢性胃炎、胃酸分泌过多及痉挛等。

　　2．R3可以是H，OH，CH2OH或CONH2。由于R3为OH或CH2OH时，可通过形成氢键使之与受体结合增强，比R3为H时抗胆碱作用强，所以大多数M受体拮抗剂的R3为OH。

　　3．大多数强效抗胆碱药结构中X是酯键－COO－，但是酯键并不是抗胆碱活性所必需的。X也可以是－O－，如奥芬那君；还可以去掉酯键，如苯海索、丙环定和比哌立登等（见page 97），因疏水性较大，易进入中枢，属于中枢抗胆碱药，临床用于抗震颤麻痹。

　　4．大多数强效抗胆碱药物中，氨基部分通常为季铵盐或叔胺结构。它们本身为N正离子或与酸成盐后形成N正离子，与M受体的负离子部位结合，对形成药物－受体复合物起重要作用。N上取代基通常以甲基、乙基、丙基或异丙基为好。

　　5．环取代基到氨基氮原子之间的距离以n＝2为最好，碳链长度一般在2～4个碳原子之间，再延长碳链则活性降低或消失。

liushe

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汪下先杜

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孙姗步

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郝重

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