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分析吗啡及其类似物的化学结构，具有一下3个特征：
①分子中具有1个平坦的芳香结构。
②1个碱性中心，并能在生理pH条件下大部分电离为阳离子。碱性中心和平坦结构在同一平面上。
③含有哌啶或类似于哌啶的空间结构，而哌啶的烃基部分在立体结构中突出于平面的前方。根据吗啡类药物结构特征，早期提出了吗啡类镇痛药与鸦片受体进行3点结合的受体图象。
设想受体包括3个部分：
①1个平坦的结构，可以和药物的苯环通过范德华力结合。
②1个阴离子部位能和药物的正电中心结合。
③1个方向合适的空穴与哌啶环相适合。这一学说成功应用若干年后，发现很多事实不能解释。如埃托啡与吗啡结构形象相似，但埃托啡的镇痛活性却比吗啡高万倍；也无法解释激动剂与拮抗剂的作用。
为了克服吗啡易上瘾、呼吸抑制等副作用，进行了大量构效关系研究及结构修饰研究。对吗啡的结构修饰主要集中在3位酚羟基，6位醇羟基，7，8位间的双键和17位叔胺基。除了17位氮原子上的取代之外，对其他位置的改造得到的化合物镇痛作用与成瘾性相平行，即镇痛作用提高，成瘾性也增强，反之亦然。
吗啡结构中的17位氮原子上取代基的引入对活性有较大影响，可使药物由阿片受体激动剂转变位拮抗剂，如Naloxone为阿片受体纯拮抗剂，Nalorphine则为阿片受体部分激动剂。 |
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发表于 2011-5-14 13:54:13
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